Nació en Carolina Puerto Rico. Comienza a publicar desde el 1984 en revistas y periódicos internacionales tales como Casa de las Américas (Cuba), Página Doce (Argentina), Revue Noir (Francia) y Latin American Revue of Art and Literature (New York) En 1991 aparecen sus dos poemarios Anamú y Manigua. el cual fue seleccionado como uno de los 10 mejores del año por la crítica puertorriqueña, y El orden escapado, ganador del primer premio de poesía de la Revista Tríptico (Puerto Rico). En el 2000 la Editorial Trilce (México) publicó Tercer Mundo.
Además de poeta, Mayra Santos-Febres es ensayista y narradora. Como cuentista ha ganado el Premio Letras de Oro (USA,1994) por la colección de cuentos Pez de Vidrio, y el Premio Juan Rulfo de cuentos (París,1996) por Oso Blanco. En el 2000, Grijaldo Mondadori publicó su segunda novella Cualquier miércoles soy la tuya. En el 2005, Ediciones callejón publicó su libro de ensayos Sobre Piel y papel y su poemario Boat People. En el 2006, fue primera finalista en el Premio Primavera de la editorial Espasa Calpe con su novela Nuestra Señora de la noche. En el 2009 publicó Tratado de medicina natural para hombres melancólicos. En el 2015, publicó su novela La amante de Gardel.
Ha sido profesora visitante en Harvard y Cornell University. Fue seleccionada como una de las 100 Iberoamericanas más influyentes del 2010 por el periódico El País, y obtuvo una Medalla de la UNESCO el mismo año. Actualmente es catedrática y dirige el Taller de Narrativa de la Universidad de Puerto Rico.